基于网络药理学和蛋白质组学联合解析别隐品碱的抗炎作用机制
发布时间：
2023-02-21
来源：
别隐品碱（Allocryptopine）是一种从天然药用植物Macleaya cordata (Willd.) R. Br. （博落回）中提取的普洛托品类生物碱。博落回在我国分布广泛、资源丰富,该植物含有丰富的普罗托品类生物碱(主要是原阿片碱和别隐品碱)，目前已经被开发为国家二类新兽药中兽药——博普总碱散，具有抗炎、驱虫、护肝等功能，在替代抗生素的抗炎作用方面具有较好的功效。2023年2月，生物医药类TOP期刊Biomedicines 在线发表了湖南农业大学动物医学院曾建国团队题为“Anti-Inflammatory Effects of Allocryptopine via the Target on the CX3CL1–CX3CR1 axis/GNB5/AKT/NF-κB/Apoptosis in Dextran Sulfate-Induced Mice”的研究论文，详细阐述了别隐品碱治疗结肠炎的作用机制，并为结肠炎发病机理和别隐品碱抗炎作用提供潜在靶点蛋白。上海拜谱生物为该研究的非标定量蛋白质组学分析提供技术支持。
研究人员结合SwissTargetPrediction网站首先预测了别隐品碱100个潜在靶点，从DisGeNET，GeneCards和OMIM三个公共数据库分别获取了1578，6442和186个炎症性肠病靶点，得到了68个别隐品碱-炎症性肠病靶点。对别隐品碱-炎症性肠病靶点进行GO、KEGG富集分析及PPI网络构建，我们关注到阿兹海默、PI3K-AKT信号通路、趋化因子通路和凋亡可能是别隐品碱抗结肠炎的相关信号通路。
图2：网络药理学分析预测别隐品碱治疗结肠炎的潜在信号通路
采用非标记定量蛋白质组学检测别隐品碱和美沙拉嗪（阳性药物）对DSS小鼠结肠蛋白变化，并对显著差异蛋白进行GO、KEGG富集分析。GO富集分析显示，别隐品碱与美沙拉嗪在BP中富集了粘膜固有免疫应答、抗菌体液免疫应答、白细胞迁移等；在CC中，mRNA编辑酶复合物、高密度脂蛋白颗粒等被富集；在MF中，Toll-like受体4、肽聚糖结合等被富集。与网络药理学预测相似，KEGG同样富集了阿兹海默、趋化因子通路和凋亡。
图3：别隐品碱与美沙拉嗪治疗结肠炎的GO富集分析
图4：别隐品碱与美沙拉嗪治疗结肠炎的KEGG富集分析
Western blot验证结果表明，别隐品碱可下调小鼠结肠中的趋化因子通路的CX3CL1、GNB5蛋白，AKT2, p65及其磷酸化和细胞凋亡程度，并且通过调节肠道屏障蛋白Occludin和Claudin-1修复结肠屏障损伤。前期研究发现，CX3CL1与其唯一受体CX3CR1结合后通过神经元和小胶质细胞之间的交流参与神经变性过程，并且CX3CL1-CX3CR1轴可影响小胶质细胞成熟与功能。因此我们认为别隐品碱作用于CX3CL1–CX3CR1 轴/GNB5/AKT/NF-κB/凋亡通路，在治疗结肠炎的同时，也同样缓解了结肠炎诱发的神经炎症。这也印证了网络药理学和非标记定量蛋白质组学的KEGG显著富集到神经退行性疾病。
图5：Western Blot验证别隐品碱与美沙拉嗪影响结肠中相关蛋白表达
该研究通过网络药理学、非标记定量蛋白质组学与Western Blot验证，解析了来源于博落回中的别隐品碱抗结肠炎机制，并且为别隐品碱的多疾病治疗应用和新兽药博普总碱散的作用靶点开发提供了理论依据和应用方向。
图6：来源于博落回中的别隐品碱在结肠炎小鼠中的抗炎作用机制
湖南农业大学动物医学院研究生杨扬、丁婷玉为该论文的共同第一作者，湖南农业大学为第一单位，柳亦松副教授，曾建国教授为本文通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、湖南农业大学——美可达横向研究课题和长沙市自然科学基金等项目支持。
参考文献：
Yang, Y.; Ding, T.; Xiao, G.; Huang, J.; Luo, D.; Yue, M.; Su, Y.; Jiang, S.; Zeng, J.; Liu, Y. Anti-Inflammatory Effects of Allocryptopine via the Target on the CX3CL1–CX3CR1 axis/GNB5/AKT/ NF-κB/Apoptosis in Dextran Sulfate-Induced Mice. Biomedicines 2023, 11, 464.
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