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为什么抗炎化合物才是饲用抗生素替代的解决办法？

发布时间：

2018-07-27

来源：

（李长虹、刘华译，湖南美可达生物资源有限股份公司，湖南省长沙市浏阳经济技术开发区康万路190号）

中图分类号：S816

（译自：Quality Assurance and Safety of Crops & Foods: 6 (2) Pages: 119 – 122 https://doi.org/10.3920/QAS2012.0234；原作者：T. A. Niewold，天主教鲁汶大学，生物工程学院，营养与健康系）

译者手记：

中国计划2020年全面实现禁用抗生素在饲料中添加，比欧盟整整晚了14年；从1992年奥地利维也纳大学首次将血根碱应用于动物研究到2012年美可达公司成功注册血根碱产品（博落回散）为中国第一个中兽药类药物饲料添加剂，这中间历时30年；2003年，欧盟批准博落回作为饲料添加剂应用于食品动物预防肠道炎症、维护肠道完整性从而促进动物生长、改善肉质、减轻应激最终提高生产性能。自此，作为饲用促生长抗生素替代产品，博落回散国外版姊妹产品Sangrovit开始在全球（除中国外）74个国家和地区销售，并积累了大量市场应用经验。

在全球禁止在食用动物饲料中添加抗生素的大背景下，研究、开发无毒、无残留、无耐药性、无污染的绿色饲用抗生素替代品成为了目前世界畜牧养殖技术研究领域的热点。在此之前，饲用抗生素替代品开发应基于什么样的作用才能担当“替代品”并未在业内形成共识，大多数人都还是以抑菌为导向来开发替代产品，最终还是逃脱不了产生新的耐药性魔咒。实际上，在2004年天主教鲁汶大学Niewold教授这篇《为什么抗炎化合物才是饲用抗生素替代的解决办法》的文章发表之前，湖南农业大学曾建国教授就早已基于博落回散（Sangrovit）这个产品摸索并首次提出了“抗炎、整肠、促生长”饲用抗生素替代技术。同时，曾教授还在积极以国际合作研究的形式倾力推广该替抗产品开发的技术共识，如植物源的成分或组分或中药复方与肠道微生物互作及其机制、抗炎及其机制，它们最终均能体现在预防疾病还能改善动物的生产性能（如促生长）上来，然后基于该技术路线创制“饲用抗生素替代品”，以减轻禁用“饲用抗生素”后临床治疗用兽用抗生素使用增加的压力。

中草药应是替代饲用抗生素最有潜力的产品。为加快中兽药产业发展，农业部早在2年前就印发了《关于促进兽药产业健康发展的指导意见》，提出要加大传统中兽药传承和现代中兽药创新研究；加强疗效确切中兽药和药物饲料添加剂研发，扶持饲用抗生素替代产品创制。

摘要：

基于对引起细菌耐药性的恐惧，减少动物生产中预防和治疗用抗生素的压力正在增加。在动物生产中，抗生素是一种成本非常低的生长促进剂和健康保护剂。因此，如果找不到有效的替代品，畜牧生产者不会减少抗生素的使用。对于抗生素生长促进剂（Antibiotic growth promoter, AGP）确切促生长生理机制的误解阻碍了人们对于替代品的研发。迄今为止，AGP的促生长作用被归因于抗菌属性。在各种解释里面，这是最不可能的，主要原因是低于治疗水平抗生素的应用。AGP很可能是通过直接抑制肠道代谢性炎症反应从而起作用的。这就意味着AGP替代品应该是非抗菌的抗炎化合物，这也消除了人们对于细菌耐药性产生的恐惧。由于公众对动物生产中药物滥用的反对，替代品不要优选注册药物，最可行的选择是植物（提取物）。植物被认为是天然和绿色的，并且富含很多种候选化合物，这些化合物很容易利用体外抗炎试验进行选择，并随后进行体内试验。预计这些化合物将有助于显著减少动物生产中抗生素的使用，同时带来良好的经济价值。

关键词：抗生素，生长，健康，代谢性炎症

1、介绍

在动物生产中，对于抗生素使用越来越多的担忧主要集中在抗生素所致的细菌耐药性上。这是否对人类构成真正的风险以及证明全面禁抗（低剂量应用）正当与否仍处在激烈讨论当中（Casewell等人，2003; Hammerum等人，2007; Philips，2007）。有些人认为，可以放开那些已经广泛使用且明显对人类具有低风险的抗生素，如四环素（Cox和Popken，2010）。然而，为什么人们不愿意减少预防和治疗用抗生素的使用呢？答案很简单，在动物生产中，抗生素是一种成本非常低的生长促进剂和健康保护剂。因此，只有找到了有效的替代品，畜牧生产者才愿意减少对抗生素的依赖。有人认为，有些地方作为生长促进剂应用的抗生素已经被禁用了，但治疗用抗生素的使用却在上升（Bengtsson和Wierup，2006; Casewell等，2003）。在下文中大家可能会得到很好的解释。

2、抗生素替代品

对于抗生素生长促进剂（AGP）确切的促生长生理机制的误解阻碍了人们对于替代品的研发。迄今为止， AGP的促生长作用被归因于其抗菌属性（Dibner和Richards，2005）。在各种解释里面，这是最不可能的，主要原因是低于治疗水平抗生素的应用。事实上，基于抗菌理论开发的替代产品，例如益生菌，不是非常成功的，甚至已经有了副作用的报道（EC，2000）。 AGP最有可能的促生长作用机制是通过直接抑制肠道炎症反应实现的。大多数抗生素的共同点是在炎症细胞中累积（Labro，1998, 2000; Van den Broek，1989）。重要的是，许多累积的抗生素抑制了先天性免疫反应。这种相关的生理效应将下调炎症反应。以下的解释非常重要。炎性细胞因子导致肌肉组织发生分解代谢和引起食欲下降（Gruys等，2006），炎症与大量的生理代谢有显著相关性（Humphrey和Klasing，2004）。炎症与（传染性）疾病的关联性通常是最常见的。虽然后者具有（偶然）相关性，但在动物生产中，可能是最重要的且最容易被忽视的问题就是发生在（小）肠道的代谢性炎症。对食物所产生正常的生理反应的程度与日粮能量水平密切相关（Margioris，2009），应进行适当调节以避免产生不良后果，例如肌肉分解代谢和食欲降低。这通常通过所谓的神经性抗炎反射（图1）来实现，它调控和抑制肠道炎症细胞（Tracey，2002）。

重要的是，我们要认识到，这种调节机制可能被大量的（高）能量饲料所摧毁。因此，我们很容易看到为什么生产动物处于风险之中，因为过度的代谢性炎症会阻碍动物的生长（Niewold，2010）。可能有人会指出，降低饲料的能量密度就可以弥补这一点。但是，在当前高度竞争的市场环境中几乎不可行，这将推迟屠宰时间和增加相关的饲喂成本。相反，抗生素可以通过减轻代谢性炎症从而达到促生长目的。这反过来又说明只有那些具有抗炎作用的抗生素才是生长促进剂。在抑制炎症功能和（过去）把抗生素作为AGP使用之间确实存在一种良性的关系（Niewold，2007）。这种关系不可能只是巧合。 AGP是那些低于治疗水平应用的抗生素，抗炎是其主要的功能。有一些抗生素作为治疗用途也很受欢迎。在这种情况下，促生长、抗炎作用可以看作是（受欢迎的）主要副作用。这也就解释了为什么尽管会产生大面积的细菌（病菌）耐药性，而那些抗生素仍然被作为治疗用途在使用，例如在荷兰（Bengtsson和Wierup，2006）和美国（Cox和Popken，2010）使用的四环素。而根据AGP的抗菌假说，相同的细菌生物体是众矢之的。

图1. 肠道抗炎反射的示意图

通过上皮层吸收高能量饲料的过程刺激巨噬细胞增加（+）促炎性白细胞介素的分泌，白细胞介素到达大脑后，一个下调（）神经信号返回到巨噬细胞。抗生素和其他抗炎化合物可以帮助下调（）巨噬细胞，并有助于减少炎症相关的炎症细胞流入，减少粘膜壁的增厚。

3、生长促进剂应当具有抗炎属性

AGP的抗炎假说也解释了为什么非抗生素类抗炎化合物，如乙酰水杨酸，具有类似的促生长作用，尽管它们需要更高的剂量（Xu et al.，1990）。总之，这意味着AGP的替代品应该是非抗生素类抗炎化合物。显而易见的优点是，引起细菌耐药性的辩论将变得无关紧要。阿司匹林和其他非甾体抗炎药可能是候选药品。然而，公众对于动物生产的担忧不仅是抗生素还有其它药物的滥用。这意味着抗生素替代品的选择不要优先考虑注册药品，因为立法行动可以预见。有许多（潜在的）饲料成份有抗炎作用，包括氨基酸和脂肪酸（Niewold，2010）。对于后者，成本可能过高。最可行的选择可能来自植物和植物提取物。植物可以提供更经济可行的替代品，它被认为是“绿色的”，并且包含很多的候选化合物。使用确定的AGP四环素作为抗炎对照化合物（D' Agosetint oa l.，1998），通过简单的体外培养脂多糖激活的巨噬细胞这个方法就很容易选择潜在的抗炎化合物（Niewold和De Backer，2010; Weut等，2003）。随后，可以对有前景的化合物进行体内测试，或者可以对现有促生长性能的现有饲料添加剂进行抗炎属性测试，这将提供一个机理基础。

茶多酚有抗炎属性（Chen等人，2006），并且猪饲喂实验证明其确实对仔猪有抗炎和促生长的作用（Deng等人，2010）。含有血根碱的提取物在肉鸡中也显示出促生长的性能（Vieira等人，2008），同时也被证实具有体外抗炎活性（Niewold和De Backer，2010）。

应当认识到，具有体外抗炎属性本身是不够的。为了在小肠中达到有效浓度，近端肠吸收应该要低一些。某些多酚类物质就面临这个问题（Biasi等人，2011），而诸如丁酸盐这种短链脂肪酸几乎完全被胃吸收，这就需要使用抗胃酸胶囊进行包被。大约60％的四环素（Agwuh和MacGowan，2006）以及约12％的血根碱（Kosina等人，2004）在（大鼠）胃中被吸收，这样，相当大比例的化合物到达小肠从而起到了减轻代谢性炎症的作用。

4、结论

在动物生产中，生长促进和健康保护主要取决于（代谢性）炎症的减轻。使用简单的体外抗炎测定方法就可以相对容易地发现AGP的替代品。有人认为，植物是最有可能且最具成本效益的抗炎化合物来源，市面上已经有几种产品了。预计这些化合物在饲料中的应用将有助于减少动物生产中的抗生素使用，同时带来良好的经济效益。