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博落回散与细菌耐药性

发布时间：

2022-09-14

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背景

细菌耐药性也称细菌抗药性是指病原体在反复接触药物后，其反应性渐减，以致最后能抵抗药物而不被消灭的现象。细菌抗生素耐药性能够使病原菌耐受临床治疗浓度的抗生素，导致抗生素失去治疗效力。由于细菌耐药性在全球范围蔓延及其健康危害，细菌耐药性问题已经成为21世纪全球公共健康领域的重要挑战。抗生素耐药性实际上是微生物进化过程的产物，抗生素的本质是微生物的次级代谢产物，许多编码蛋白质的普通基因因为要适应抗生素的存在或代谢抗生素而被激活被命名为耐药性相关基因即耐药基因。上世纪40年代抗生素应用以来，细菌中就已经存在抗生素耐药基因，并产生了耐药性。但是，近几十年来，抗生素的工业化生产以及人类和动物上抗生素过度滥用，导致细菌抗生素耐药性扩增、多样化和传播步入快速进程。细菌耐药性包括固有耐药和获得性耐药。固有耐药性是指存在于微生物基因组上的抗性基因的原型、准抗性基因或未表达的抗性基因。获得性耐药是指通过水平基因转移获取的耐药性，微生物可以通过转移元件（质粒、整合子、转座子、插入序列、噬菌体等）介导的水平基因转移加速耐药基因在环境中的传播。当前新抗生素的发现和开发越发困难，细菌耐药性逐年增加的形势下，控制耐药性的发展迫在眉睫。

博落回散是以主要成分为血根碱和白屈菜红碱的博落回提取物制成的散剂，于2011年注册为我国首个二类新中兽药，2012年注册为我国首个中兽药药物饲料添加剂，具有抗菌消炎，开胃，促生长的功能，主要用于促进猪、鸡、肉鸭，淡水鱼类、虾、蟹和龟、鳖生长，可在商品饲料和养殖过程中使用，无休药期。2020年7月1日饲料禁抗以后，博落回散是为数不多仍然能在商品饲料中长期添加使用的中兽药饲用替抗产品。早在2005年，博落回散就以主要成分血根碱和白屈菜红碱在欧盟注册为饲料添加剂，广泛应用于畜禽饲用替抗和健康高效养殖。

博落回散的主要成分血根碱具有很强的抗炎活性，研究表明血根碱通过抑制核转录因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的活化，进而降低炎症因子的表达，发挥抗炎作用。血根碱能抑制IκB-α磷酸化进而阻止NF-κB的激活，下调炎症因子表达，降低动物炎症。Alireza Khadem等通过体外细胞试验证明血根碱和白屈菜红碱具有相当于土霉素的抗炎活性，肉鸡饲养试验表明日粮中补充博落回散（血根碱含量1.5%）显著降低肉鸡空肠炎症因子诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-10（IL-10）的表达。Laura Soler等通过肠上皮细胞体外研究，证明博落回提取物（血根碱含量1.2235%）显著抑制肠上皮细胞促炎因子的释放，其效果与乙酰水杨酸相当。

饲用促生长抗生素（Antibiotics growth promoter, AGPs）的促生长机制并不明晰，相关研究者提出了几种AGPs促生长可能的机制：（1）抗菌促生长，即饲用促生长抗生素直接减少宿主肠道微生物数量，减少日粮养分的无效消耗，提高营养转换效率；（2）肠壁变薄，即饲用促生长抗生素通过降低小肠壁和肠道绒毛固有层的厚度来提高日粮中养分的吸收效率；（3）减少病原菌和降低亚临床感染；（4）降低免疫应答水平；（5）抗炎，即降低机体（或局部）炎症水产。近年来，越来越多的证据表明，AGPs很可能是通过直接抑制肠道代谢性炎症反应而起到促生长作用。耐药性是饲用抗生素替代品研发过程中需要重点关注的问题，直接通过杀菌抑菌发挥作用的物质并不合适开发为饲用抗生素替代品。考虑到长期低于治疗剂量的抗生素使用导致的耐药性问题，因此，抗炎非抗菌的化合物是饲用促生长抗生素替代品研发的一个重要方向。

博落回散与细菌耐药性

1.博落回散与肠道微生物耐药性研究

湖南农大“中药资源与中兽药创新”研究团队，以肉鸡为试验对象，研究肉鸡日粮中分别添加博落回散（血根碱含量1.5%，50mg/kg）和金霉素（50mg/kg）对肉鸡生长性能和肠道微生物耐药性的影响，结果表明博落回散和金霉素均可以提高肉鸡的生长性能，表现为促生长效果，并均降低了肉鸡血清和肠道炎症因子水平；耐药性检测结果表明金霉素显著增加了肉鸡肠道耐药性基因丰度，而博落回散对耐药性基因无影响；金霉素显著上调鸡肠道中四环素类，大环内酯类和II型聚酮类及抗生素增效剂克拉维酸的合成通路（图1）。另外，断奶仔猪上研究表明，日粮中添加土霉素75mg/kg显著增加仔猪肠道中6种四环素抗性基因的丰度，而同时补充博落回散（血根碱含量1.5%）抑制了断奶猪粪便微生物中部分四环素抗性基因的增加。

图1.博落回散对鸡肠道微生物耐药性的影响

2.博落回散与环境微生物耐药性研究

浙江大学研究钱海丰团队评估了饲用抗生素替代品博落回散（血根碱含量1.5%）对土壤环境中耐药性基因传播的影响，结果表明在土壤环境中10mg/kg浓度的博落回散不会导致细菌耐药性传播，10mg/kg浓度的土霉素显著导致细菌耐药性基因丰度增加，证明了博落回散的环境安全性。

图2.博落回散和土霉素对土壤微生物耐药性的影响

3.博落回散提高抗生素药效/减少抗生素使用

肉鸡饲养试验表明，日粮中添加博落回散（血根碱含量1.5%）可以提高金霉素对肉鸡的促生长效果，其机制可能是通过调控肠道微生物，提高了金霉素吸收率。研究表明，博落回散可通过阻止细菌中cytokinetic Z-ring的形成，干扰FtsZ蛋白的装配，进而抑制细菌分裂，并能通过诱导膜结合细胞壁自溶酶的释放，导致细菌的溶解。因此，博落回散在动物养殖过程中针对动物疾病的治疗，联合抗生素使用可提高抗生素药效，并减少抗生素使用。甚至对养殖过程中的抗生素耐药菌问题提供新的技术解决方案。

总结

细菌耐药性问题是当前全球公共健康领域的具体挑战，规范使用抗生素和开发抗生素替代产品是减少细菌耐药性的重要措施。中兽药博落回散在动物肠道微生物中不产生细菌耐药性，且在土壤环境中不传播细菌耐药性，是高安全性的抗生素替代产品。博落回散作为中兽药具有与化药不同的作用机制，可以提高抗生素药效，并降低抗生素的耐药性，动物健康高效养殖过程中的良好“替抗、减抗”技术方案。

参考文献：

[1] 朱永官,欧阳纬莹,吴楠,苏建强,乔敏.抗生素耐药性的来源与控制对策[J].中国科学院院刊,2015,30(04):509-516.

[2]沙国萌,陈冠军,陈彤,王禄山.抗生素耐药性的研究进展与控制策略[J].微生物学通报,2020,47(10):3369-3379.

[3]韩飞,幸仁汇,陈琳琦,陈来,熊魏,杨明,赵志冬.中药抗细菌耐药性的研究进展[J].中国中药杂志,2016,41(05):813-817.

[4]Huang P, Zhang Y, Xiao K, et al. The chicken gut metagenome and the modulatory effects of plant-derived benzylisoquinoline alkaloids[J]. Microbiome, 2018, 6(1): 1-17.

[5]Li B, Zhang J, Han X, et al. Macleaya cordata helps improve the growth-promoting effect of chlortetracycline on broiler chickens[J]. Journal of Zhejiang University-SCIENCE B, 2018, 19(10): 776-784.

[6]Li Y, Li H, Chu Q, et al. Macleaya cordata extracts suppressed the increase of a part of antibiotic resistance genes in fecal microorganism of weaned pigs[J]. Canadian Journal of Animal Science, 2018, 98(4): 884-887.

[7]Zhang Q, Zhang Z, Zhou S, et al. Macleaya cordata extract, an antibiotic alternative, does not contribute to antibiotic resistance gene dissemination[J]. Journal of Hazardous Materials, 2021, 412: 125272.

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